硫酸氢氯吡格雷片的研究报告

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论文字数:45622 论文编号:sb2022071411082349061 日期:2022-08-02 来源:硕博论文网

本文是一篇药学论文,笔者认为用建立的分析方法对三批自制产品进行体外评价,杂质I为0.024%、0.025%、0.047%,参比为0.023%。杂质II为0%、0.013%、0%,参比为0.120%。杂质III为0%、0.009%、0.019%,参比为0.363%。含量为102.8%、99.2%、98.5%。
第一章 绪论
1.1课题背景
根据研究显示,仅在美国一个国家,心血管疾病的死亡率为其全部因病死亡人数的百分之四十二。而在全世界,心脑血管疾病也已成为最主要的导致死亡的疾病之一。硫酸氢氯吡格雷可以安全有效的起到抑制血小板聚集的作用[1, 2],对于因动脉粥样斑块引起的血栓[3]而导致的急性血栓心脑血管类疾病有显著的治疗效果。
本文所研究的硫酸氢氯吡格雷片商品名称为波立维(Plavix)。该药品由法国Sanofi-aventis公司在1997年11月经美国药监局批准生产,在临床上普遍用于治疗卒中后、心梗后和确诊的外周动脉疾病[4]。该药品共包括25 mg,75 mg,300 mg三种规格,其中75 mg,300 mg规格已有原研进口产品。1999年美国心脏学院发布了使用氯吡格雷代替噻氯匹啶治疗阿司匹林过敏患者的建议。并于2002年,再次发表了同时使用氯吡格雷和阿司匹林治疗急性冠状动脉综合症(ACS)的治疗方法。氯吡格雷的主要功能为对血小板(ADP)受体产生无法恢复的改变从而极大的缩短血小板的生命周期[5, 6, 7]。氯吡格雷的主要作用疾病为急性冠脉综合症和动脉粥状硬化疾病,并且对于血栓性并发症类疾病以及冠脉内支架植入的术后支架内再狭窄等疾病有较好的预防作用[8, 9, 10]。与噻氯匹定[11, 12]相比,氯吡格雷是其乙酸衍生物,生产成本更低,治疗效果更强、对患者产生的副作用也相对较小。与阿司匹林相比,氯吡格雷可解决部分患者耐受性高和过敏的情况。所以在同类型的相关产品中,氯吡格雷拥有更好的医疗作用、药物耐受性和安全性[13]。
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1.2硫酸氢氯吡格雷片研究现状
2012年,高原学者[14]指出在硫酸氢氯吡格雷片制备过程中硬脂富马酸钠可改善黏冲现象。热熔制粒的成败在于黏合剂用量,黏合剂量过少,不容易成颗粒,过多,颗粒会很硬且容易成团块。在实验中PEG6000的用量是导致颗粒是否平均以及溶出速度快与慢的主要因素。
2014年,黄丽平学者[15]对硫酸氢氯吡格雷片稳定性进行了初步考察,并考察了加速实验和长期实验。加速实验时,硫酸氢氯吡格雷片按上市包装(除去外包装),贮藏于30 ℃、65%高湿环境中。在加速试验至 1、2、3、4、5、6个月时分别进行取样,考察产品外观有无变化,用HPLC测定含量,考察是否出现新的降解产物,并检45 min时间内的溶出度。长期实验时,产品被放置在温度为25 ℃、相对湿度为60%的环境中。并以三个月为周期进行取样,观察片子的外观,用HPLC测定含量,考察是否出现新的降解产物,并检四十五分钟时间内的溶出度。实验结果表明在加速实验和长期实验中三批样品的关键质量属性没有改变,样品稳定性很好。
2015年,郭庆明,孙霞等学者[16]指出,硫酸氢氯吡格雷片原辅料相容性实验高湿条件下杂质增长,水分影响其稳定性。所以仅采用无水情况下的粉末直压方法与干法制粒。在粉末直压工艺中参考原研处方组成、原料药与辅料的相容性实验和产品质量,选用流动性好的辅料,而中间体流动性依然很差,溶出结果也与参比相差较大,所以不采取粉末直压法。在滚压干法制粒法工艺中,得出片子溶出速度比直压法慢,压片时有涩冲现象,调整各辅料的量后可改善情况。
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第二章 硫酸氢氯吡格雷片分析方法研究
2.1实验仪器与材料

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2.2主要杂质及限度
查阅中国药典(ChP2015)[23],美国药典(USP40)[24],日本药典(JP17)[25],结合原料药合成工艺,硫酸氢氯吡格雷片中涉及的相关杂质见表2.3。

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主要国家药典标准中提及杂质为杂质I(杂质A)和杂质III(杂质C)。其中杂质I为降解杂质,会在制剂中降解产生,杂质III为硫酸氢氯吡格雷对映异构体,可在制剂中消旋产生,因此均进行了控制。 根据原料药质控情况及本品处方工艺,增加了杂质II的研究。杂质II为原料药同分异构体,在制剂中继续进行研究。 最终进行考察的杂质按标准命名为杂质I(杂质A)、杂质II、杂质III(杂质C)。其中杂质III为对映异构体,在异构体检查项下进行研究,有关物质项下不再进行研究。
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第三章 原辅料研究 ..................................... 39
3.1实验仪器与材料 ................................... 39
3.2原料药 .......................................... 40
3.2.1原料药来源 ............................. 40
3.2.2原料药基本信息 ........................ 40
第四章 药品处方工艺研究及体外评价 ........................ 53
4.1实验仪器与材料 ............................... 53
4.2参比制剂信息 ....................................... 54
4.3处方开发 ...................................... 55
第五章 结论 .......................... 77
第四章 药品处方工艺研究及体外评价

4.1实验仪器与材料

药学论文参考
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本公司研究开发的药品以Sanofi Winthrop Industrie,France生产的Plavix(波立维)(75 mg规格)作为参比制剂。
在处方开发的初期,对崩解剂(低取代羟丙基纤维素)用量、润滑剂(聚乙二醇6000、氢化蓖麻油)用量、填充剂(微晶纤维素PH112、甘露醇)比例进行风险评估,其中崩解剂和润滑剂用量对溶出是高风险,因为崩解剂能使片剂迅速碎成细小颗粒,利于药物的溶解与吸收,其用量会影响药物释放。润滑剂能够降低药片与冲模之间的摩擦力,用量过小,容易涩冲,用量过大,会使片剂崩解或释放迟缓,填充剂比例为低风险,对外观影响较大,对溶出影响较小,所有辅料对有关物质为低风险。
对参比制剂进行考察之后,处方开发初期考虑采用常规的粉末直压工艺。对原料粒度、各辅料用量等进行考察,筛选出组成合理、重现性好的处方。
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第五章  结论
本文从体外分析方法、处方筛选和生产工艺三个方面对硫酸氢氯吡格雷片进行开发研究。 体外分析方法:主要国家药典标准中提及杂质为杂质I和杂质III,其中杂质III为对映异构体。根据原料药质控情况及本品处方工艺,增加了杂质II的研究。查阅药典,建立了有关杂质、对映异构体、含量和溶出的方法,对以上分析方法进行了验证,方法良好,可用于检查本品。
处方筛选:考察原料药,原料药在低pH值下易溶,随着pH值升高溶解性降低,溶解性有pH依赖性。离子强度对溶解度也有影响,离子强度大,溶解度低,在室温下原料药稳定性较好。II晶型原料药,在制剂过程中晶型无变化,比I晶型粉末更加致密,静电更少,其热力学性质也更稳定。硫酸氢氯吡格雷原料药几乎不吸湿,生产过程中湿度不会对原料药性质产生影响。通过波立维在阿根廷上市的药品说明书可知原研辅料种类及辅料用量,对各辅料用量进行筛选,以溶出结果为评价指标,确定最终的自制制剂处方,微晶纤维素PH112为31 mg/片,甘露醇为68.925 mg/片,聚乙二醇6000为34 mg/片,氢化蓖麻油3.3 mg/片,低取代羟丙基纤维素12.9 mg/片,各辅料用量均在FDA规定的用量之内,原辅料相容性良好。
生产工艺:本研究最大难点为压片时粘冲。初期采用粉末直压,由于原料药非常粘,导致粘冲,所以对原料药粒径进行了筛选,取原料药40 ~ 120目之间颗粒不粘冲,但是浪费原料药,收率降低,干法制粒与粉末直压一样不适用于粘性大的原料药,而湿法制粒有引进杂质的风险,因此采用了热熔制粒方式,原料药过40目筛,内加辅料为微晶纤维素PH112时不粘冲,同时解决了原料药收率和压片粘冲的问题。制粒温度为70 ℃,制粒180 s ~ 300 s时,溶出与参比一致,对有关物质无影响。物料冷却后过20目筛网整粒。混合时间为15 min,含量均匀度RSD小于5%。压片时,当片子硬度小于80 N时易出现粘冲现象,片子硬度在80 N ~ 110 N时压片未出现粘冲现象,且溶出行为与参比制剂一致。包衣温度控制为50 ℃ ~ 60 ℃,包衣增重2% ~ 3%,产品溶出行为与参比制剂一致。杂质几乎无增长。
参考文献(略)


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