分子动力学模拟成骨不全症中胶原蛋白的生物力学响应

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论文字数:44525 论文编号:sb2022070922545448980 日期:2022-07-25 来源:硕博论文网

本文是一篇机械论文,本文的主要研究工作是基于小鼠与人类共患的成骨不全症病理原理进行的相关性分析,首先基于此病在小鼠与人体内致病的两种不同机理,建立了异、同三聚体与不同点突变两种突变形式的I型胶原数值模型,探讨了两组不同突变形式模型中胶原蛋白受到的影响,从纳米尺度解释了成骨不全症致病原理与影响深度。
第一章绪论
1.1研究背景
成骨不全症又名脆性骨病在我国内是一种极为罕见具有遗传性的临床疾病。患有此病症的患者临床症状多种多样,在临床中主要表现有:骨量降低、骨骼易发生反复骨折、多发性骨折、骨骼畸形、脊柱压缩性骨折、蓝巩膜、进行性耳聋和颅骨畸形等[1](如图1.1)。当前对此病症的相关研究已经揭示其主要是由父辈单基因遗传或基因突变造成的骨科类疾病,进一步探析得知,最终原因是人体内基因在编码I型胶原时发生异常而导致[2-5]。I型胶原是由两条α-1链和一条α-2链组成的三螺旋结构,在三条多肽链构成胶原三螺旋结构过程中,α-1链和α-2链分别受到第17、7两条染色体的COL1A1、COL1A2基因的控制,两组基因控制了I型胶原形成,当其发生变化时也对胶原的正常行为产生了多种形式的影响,就成骨不全症而言,目前由基因突变导致的OI病症已经被研究清楚,如Ⅰ~Ⅳ型的致病基因为COL1A1或COL1A2、Ⅴ型致病基因为IFITM5。根据目前的研究分析,新生儿患成骨不全症的概率约为1/15000~20000[6,7]。

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胶原蛋白在人体内来源丰富、分布广泛,是人体构成中最重要的一类蛋白质,在人体的生命活动过程扮演了重要角色[9]。胶原蛋白在人体中以不同形式的组装排列广泛的存在于皮肤、细胞外基质、软骨、肌腱、角膜、骨、韧带、结缔组织、髓核纤维环中(如图1.2),约占生物体内总蛋白的1/3,皮肤干重的3/4,对于维持生物体组织增殖、再生、结构完整性发挥着极为重要的作用。目前,研究者们根据具有不同氨基酸序列、结构的胶原蛋白,已经鉴定发现了29种不同类型的胶原蛋白,其中作为生物组织结构框架主要构成成分的I型胶原蛋白约占了胶原蛋白总量的70%[10,11]。
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1.2课题来源及意义
本课题来源于天津市透明质酸应用研究企业重点实验室基金项目“透明质酸促进胶原纤维取向形成的力学生物学研究”(KTSW-004)。
成骨不全症在相关病症患者中的基因测序中已经得出是由基因突变导致病症产生原因的事实,基因突变导致的氨基酸突变使得I型胶原蛋白单体在进行纤维自组装过程中产生了不良行为,但是从目前的相关研究来看,仅可以从宏观角度得出基因突变导致了此病症的出现,相关的实验研究也很难得出分子水平上基因突变产生的具体影响。本课题利用分子动力学模拟手段,通过建立不同突变结构情况下的胶原蛋白模型,深入的探讨了胶原蛋白分子在受到不同氨基酸突变情况后对其自身力学机械性能产生的影响,特别是从氨基酸分子水平上揭示了I型胶原蛋白突变后对胶原纤维局部或整体力学机械性能的影响,并为成骨不全症-胶原蛋白之间的病理相关性进行了进一步揭示,对于深入探析成骨不全症的致病机理具有重要意义。
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第二章分子动力学模拟基本原理及方法
2.1分子动力学模拟概述
分子模拟方法目前主要包含了两大类:一类经典力学模拟,主要包含了分子动力学模拟、蒙特卡罗模拟。另一类是量子力学模拟,其包括了基于密度泛函理论的从头计算分子动力学[36,37]。分子动力学模拟作为一种分子模拟方法,基本思想是体系分子间的作用力改变了分子坐标与动量,然后通过求解分子运动控制方程,最终得到体系动力学信息,通俗来讲,就是通过追踪体系空间内原子的运动轨迹来计算分子间的能量或者作用力,确定分子体系在空间内的运动规律,再根据统计物理相关原理以解析得出体系分子所在系统的宏观物理特性。
分子动力学模拟方法最早是由Alder在1957年首先提出,以量子力学、统计力学、牛顿经典力学作为理论基础,将其在理论物理学中进行了运用,创建了“硬球”液体模型,证明了分子动力学解决实际问题的有效性[38]。随着近几年来的不断发展,分子动力学模拟方法在生物化学、医药科学、材料科学、物理理论等多个领域也得到了广泛的应用,并成为了研究分子、分子体系结构与功能性质的重要研究手段之一[39-42]。自分子动力学模拟问世半个多世纪以来,分子动力学模拟方法也已经发展成为诸多生物分子研究的重要研究方法,利用分子动力学模拟方法可以帮助我们从更微观层次去理解生物大分子的结构特性与功能性质。
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2.2分子动力学模拟基本原理
分子动力学模拟的基本原理就是求解模拟体系中各个分子随时间变化下位置函数的牛顿运动方程,在求解牛顿方程,开始分子动力学模拟之前需要对系统内部的分子体系给定初始位置及速度,结合模拟分析的相关实验数据或理论研究获取符合本系统研究的初始构型,进而为下一步选择分子间的势函数及正确的力场来描述系统打下基础[45]。
此外,为使分子动力学模拟过程更为接近现实情况,还需对模拟体系所受限的外部环境加以条件描述,比如说,体系压强、体系密度、体系压力等。为了描述这些限制条件,在分子动力学模拟中需要采用耦合控制的方式降低体系内与外部环境的自由度变化。模拟中最常用的主要有温度耦合和压力耦合两种,温度耦合常用方法主要有Berendsen、Velocity Rescaling、Nose-Hoover扩展温度耦合法三种[46,47],本文采用的是Nose-Hoover温度耦合方法,此耦合方法可以更好保持体系温度的恒定。压力耦合常用的方法有Berendsen、Parrinello-Rahman压力耦合两种方法[48],在体系模拟中通常先选择弱耦合Berendsen压力耦合进行体系平衡,使得体系压力尽可能达到限制条件,然后在正式模拟中再采用Parrinello-Rahman压力耦合达到设定压力。
分子模拟中的力场选择是极为重要的,符合模拟体系要求的力场参数会在很大程度上提升模拟结果的有效性,更为贴近实际。其中模拟体系的水分子力场的参数选择主要与水分子模型密切相关,当前主流模拟中运用的主要有SPC、SPC/E、TIP3P、TIP4P这四类水分子模型,SPC、TIP3P两者属于三点相互作用模型,SPC/E模型是SPC模型的改进版,其考虑的静电作用是三点之间的相互作用,且在水分子内部考虑的范德华作用仅仅是水分子中氧原子之间的L-J势函数,没有考虑氢原子,本文所采用的水分子模型就是刚性、非极性化的SPC/E水分子模型,该模型能充分表征溶液体系中液态水构型及相关力学特性,并广泛应用于研究蛋白质模拟的相关体系。
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第三章异、同三聚体胶原力学机械性能表征...................23
3.1介绍...........................23
3.2模拟体系的建立、前处理........................23
第四章不同力学作用下单点突变I型胶原力学机械性能表征......................42
4.1介绍..............................................42
4.2模拟体系建立与前处理..............................42
第五章总结与展望...................................57
5.1总结........................................57
5.2展望........................................58
第四章不同力学作用下单点突变I型胶原力学机械性能表征
4.1介绍
诸多研究表明,胶原突变会对胶原蛋白纤维形成的行为过程产生严重影响,所以了解胶原纤维形成对于胶原序列的依赖程度对于开发胶原合成人工生物材料、探析胶原蛋白引起的相关疾病具有重要意义[84]。通过对成骨不全症的病人病理检测发现,绝大多数成骨不全症的产生是由于I型胶原蛋白突变所造成的,且成骨不全症表现出的严重程度受甘氨酸突变影响颇深[85]。为此,本章节以人类成骨不全症的致病机理为研究基础,就甘氨酸突变对胶原蛋白机械特性的影响进行了深入探析。在本章节的研究中,主要通过分子动力学全原子模拟确定了点突变对Gly-X-Y重复单元中胶原蛋白单体结构稳定性、力学性质、链接键的影响,过去的多尺度模拟已经证明甘氨酸突变会对胶原纤维的力学特性产生影响,但是还未能从分子间的作用去深入证明甘氨酸突变是如何产生影响的。因此,本研究从关注不同突变情况入手,通过施加不同的力学加载方式(拉伸、三点弯曲),分析不同突变情况影响程度的差异性同时,从分子间的作用势与键连接着手,深入剖析了点突变影响的具体作用形式,并对赖氨酸、半胱氨酸、精氨酸这三类突变氨基酸对胶原蛋白力学性质的影响程度进行了不同指标下的排序。

机械论文参考

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第五章总结与展望
5.1总结
本文的主要研究工作是基于小鼠与人类共患的成骨不全症病理原理进行的相关性分析,首先基于此病在小鼠与人体内致病的两种不同机理,建立了异、同三聚体与不同点突变两种突变形式的I型胶原数值模型,探讨了两组不同突变形式模型中胶原蛋白受到的影响,从纳米尺度解释了成骨不全症致病原理与影响深度。模拟结果发现:
(1)异、同三聚体模型中。同三聚体在体系平衡后发生了更为剧烈的扭转与卷屈,说明同三聚体胶原分子内部受到了更为不均衡的相互作用。其次,力-位移曲线、应力-应变曲线、杨氏模量拟合结果表明,同三聚体与异三聚体相较,同三聚体柔性更强,刚度更低。从同三聚体与异三聚体的RMSD、RMSF分析中可以看出无论是在平衡还是在拉伸过程中,同三聚体原胶原分子结构更容易出现结构失稳,使得胶原纤维出现结构改变,发生破坏。胶原蛋白的结构改变对于氢键的影响程度较深,氢键数量随着胶原结构的改变也会发生显著改变,胶原蛋白内部氢键数量的差异性发展,会在很大程度上影响胶原结构的整体力学机械性能。异、同三聚体胶原的溶剂可达表面积、回转半径分析都从侧面反应出了胶原蛋白结构发生改变后相对于正常胶原结构的影响。
(2)不同点突变胶原模型中。点突变胶原在拉伸作用下的力学机械性能表征发现,三组突变胶原与一组正常胶原的抗拉力学机械性能具有显著差异表现,正常胶原的抗拉性能要强于突变后三组胶原,四组胶原的抗拉刚度力学特性表现为WT>Lys>Arg>Cys。胶原蛋白结构稳定性情况与胶原点突变有明显相关性,突变后的胶原蛋白由于内部自身合理的键能、势能发生改变,会破坏胶原内部稳定的三螺旋结构,特别是由于突变点以Gly氨基酸进行突变,胶原蛋白表现出的不稳定性也更为突出。胶原蛋白的氢键作用在很大程度上影响了胶原整体的力学机械性能。点突变后的胶原蛋白由于突变点被其他氨基酸所取代,改变了突变点处的氨基酸分子构成,从而使得氢键发挥的作用发生巨大改变。
参考文献(略)


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